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(相關(guān)資料圖)

Notch信號通路能促進(jìn)小鼠同種異體造血干細(xì)胞移植（allo-HCT）后機(jī)體的T細(xì)胞致病性和移植物抗宿主疾病（GVHD，graft-versus-host disease）的發(fā)生，其中Delta樣Notch配體DLL4發(fā)揮著主導(dǎo)角色。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science Translational Medicine上題為“Notch signaling drives intestinal graft-versus-host disease in mice and non-human primates”的研究報告中，來自麻省總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過進(jìn)行一項(xiàng)臨床前試驗(yàn)表明，一種實(shí)驗(yàn)性的抗體療法在很大程度上能防止腸道中被稱為移植物抗宿主疾病的骨髓轉(zhuǎn)移并發(fā)癥的發(fā)生，而不會引起機(jī)體廣泛的免疫抑制反應(yīng)。

即使骨髓移植治愈了白血病或淋巴瘤，但GVHD（供體移植物中的T細(xì)胞會攻擊受體自身的組織）仍然可能是致命性的，這種情況是骨髓移植相關(guān)的死亡和長期不良健康后果的主要原因之一。長期以來，研究人員一直在尋找預(yù)防這種致死性并發(fā)癥的方法，本文研究或能為科學(xué)家們進(jìn)行人類臨床試驗(yàn)來尋求新型療法鋪平道路。Maillard教授說道，我們發(fā)現(xiàn)，只需要在一直前立即給予單一劑量的抗體來阻斷Notch信號通路就能預(yù)防胃腸道GVHD的發(fā)生，而且還不會損傷機(jī)體其它部位的免疫功能，時間至關(guān)重要，在任何GVHD癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù)就能使得長期保護(hù)成為可能。

新型抗體療法或能在臨床前模型中預(yù)防腸道移植物抗宿主病的發(fā)生。

圖片來源：Science Translational Medicine(2023). DOI:10.1126/scitranslmed.add1175

此前研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，供體免疫細(xì)胞GVHD引起的活性（尤其是T細(xì)胞）需要一種名為Notch通路的信號通路。在對GVHD小鼠模型進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在移植的前幾天內(nèi)，阻斷特定的Notch激活子（名為DLL4）或能有效預(yù)防GVHD的發(fā)生，其能阻斷供體T細(xì)胞浸潤并攻擊腸道（嚴(yán)重GVHD的主要部位），但并不會阻斷T細(xì)胞的感染和其所具有的抗癌能力。

這項(xiàng)研究中，研究人員通過聯(lián)合研究在大型GVHD動物模型中檢測了抗DLL4策略，其是由波士頓的研究人員所開發(fā)的模型，旨在更好地模擬人類免疫系統(tǒng)和GVHD療法所產(chǎn)生的效應(yīng)。研究者證實(shí)，涉及GVHD的Notch信號通路在各物種中是保守的，而且在移植前僅立即給予單一劑量的DLL4阻斷抗體就能明顯增加存活率并預(yù)防腸道中發(fā)生GVHD的跡象，且并不會引起機(jī)體全面性的免疫抑制反應(yīng)，隨后研究人員追蹤了抗DLL4抗體對胃腸道GVHD的特異性保護(hù)作用，來減少通常會促進(jìn)T細(xì)胞遷移到腸道中的粘附分子的水平。研究人員表示，在多個臨床前試驗(yàn)中的成功測試為后期進(jìn)行初步的臨床試驗(yàn)開辟了道路，目前研究人員正在計(jì)劃進(jìn)行下一步研究；如果這種新型、更具靶向性的預(yù)防GVHD的策略在臨床試驗(yàn)中被證明是成功的，其或許就能促使研究人員將骨髓移植的應(yīng)用擴(kuò)展到目前不符合傳統(tǒng)移植條件的高風(fēng)險患者中；這種獨(dú)特的方法就能促使研究人員在其它GVHD療法引起的全面異性免疫抑制的有效性和缺點(diǎn)之間尋找到相應(yīng)的線索。

綜上，本文研究結(jié)果表明，研究人員識別出了DLL4-Notch信號在腸道GVHD中的保守性、生物學(xué)上的獨(dú)特以及可靶向作用。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

VICTOR TKACHEV,ASHLEY VANDERBECK,ERIC PERKEY, et al. Notch signaling drives intestinal graft-versus-host disease in mice and non-human primates, Science Translational Medicine(2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.add1175

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