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手持一根細(xì)如發(fā)絲的顯微注射針，眼睛注視著顯微鏡下的斑馬魚胚胎，腳踩著一塊腳踏板，利用壓力脈沖把溶液，注射進(jìn)一顆顆直徑約為1.6毫米的透明軟體球狀魚卵中，屏住呼吸，進(jìn)行一次連續(xù)注射。這是一項(xiàng)顯微鏡下的斑馬魚胚胎注射實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖谦@得基因突變的斑馬魚樣本，進(jìn)行與人類相關(guān)的疾病研究。這樣的實(shí)驗(yàn)不在大學(xué)實(shí)驗(yàn)室，而是藏身于街巷鬧市的醫(yī)院里。

博士打工的“水族館”

“我們都叫自己‘博士漁夫’，其實(shí)就是職業(yè)飼養(yǎng)斑馬魚的。”昨日，在河南省兒童醫(yī)院東三街院區(qū)兒科醫(yī)學(xué)研究所，斑馬魚研究平臺(tái)的“漁夫”李紀(jì)同博士笑著說，目前實(shí)驗(yàn)室和他一樣的“博士漁夫”還有王龍飛、馬曉翠等人，十多名團(tuán)隊(duì)成員畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院、華中科技大學(xué)、山東大學(xué)等國(guó)內(nèi)知名科研院校，在“博士漁夫”的精心管理下，上萬條斑馬魚家族成員在不斷壯大。

“魚兒其實(shí)很聰明，它反應(yīng)靈敏，逃脫非?？?hellip;…”正說著，“漁夫”李紀(jì)同拿著一個(gè)帶有過濾網(wǎng)的漏勺，準(zhǔn)備選中“目標(biāo)”進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

這個(gè)占地三十平方米的養(yǎng)殖魚房里，三套獨(dú)立的自動(dòng)水循環(huán)養(yǎng)殖系統(tǒng)上裝有大小不同的養(yǎng)殖箱，每個(gè)水箱上都清楚標(biāo)注實(shí)驗(yàn)的相關(guān)信息。成群的魚兒游來游去，乍一看這里像個(gè)水族館。但這里養(yǎng)殖的斑馬魚和水產(chǎn)市場(chǎng)上五顏六色的斑馬魚不同，它們是從中科院水生所“國(guó)家斑馬魚資源中心”的斑馬魚引進(jìn)繁育而來。

“養(yǎng)殖系統(tǒng)就是一個(gè)生態(tài)產(chǎn)業(yè)鏈，從交配、孕育、喂食、養(yǎng)殖全過程都在這里進(jìn)行。”研究人員周馨魁說，除了養(yǎng)殖斑馬魚，他們還要養(yǎng)殖斑馬魚吃的草履蟲和豐年蝦，調(diào)節(jié)控制水的溫度、硬度、電阻等參數(shù)，還要設(shè)定固定的日常光照時(shí)間。“魚兒也像個(gè)孩子，餓了要吃飽、睡覺要關(guān)燈，這一切都是為了讓它們?cè)趯?shí)驗(yàn)室能大規(guī)模繁育。”

“養(yǎng)殖方便、繁殖周期短、產(chǎn)卵量大。”李紀(jì)同說，這也為科研提供了便利，這是養(yǎng)殖斑馬魚的優(yōu)勢(shì)。

斑馬魚不大“功勞”可不小

“養(yǎng)魚”并不是“博士漁夫”們的主業(yè)，難的是技術(shù)含量更高的研究實(shí)驗(yàn)，想要實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化更是異常艱辛。

近年來，用斑馬魚建立體內(nèi)腫瘤移植模型，已逐漸成為一種新的趨勢(shì)，適用于臨床前藥效學(xué)評(píng)估和抗癌藥物早期篩選。作為模式動(dòng)物，斑馬魚可以和多種人類疾病建立相對(duì)應(yīng)的模型，從而進(jìn)行相應(yīng)研究，包括癌癥在內(nèi)的約2000種人類疾病都能體現(xiàn)在斑馬魚身上。研究斑馬魚的最終目的是找到治愈人類相關(guān)疾病的方法。如腫瘤、眼耳疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝腎疾病、心血管疾病等，研究?jī)r(jià)值非常大。

比如在斑馬魚體內(nèi)植入人類腫瘤，建立斑馬魚——人類癌癥移植模型，就能幫助癌癥患者篩選藥物;在斑馬魚身上得出的水質(zhì)監(jiān)測(cè)結(jié)果，多數(shù)情況下可能適用于人類;對(duì)斑馬魚運(yùn)動(dòng)行為的分析還能進(jìn)行運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁癥、孤獨(dú)癥等疾病研究。

據(jù)介紹，成年斑馬魚心臟細(xì)胞具備可再生功能，這一發(fā)現(xiàn)隨后在新生小白鼠身上也得到了驗(yàn)證，按照這些線索，科研人員就有可能發(fā)現(xiàn)人類心臟再生的奧秘。此外，斑馬魚也是新藥實(shí)驗(yàn)的“急先鋒”，一些新藥成分在被發(fā)現(xiàn)后先要在斑馬魚身上試用，以便能快速找到潛在的、可發(fā)揮作用的基因位點(diǎn)，然后再進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

兒科醫(yī)學(xué)研究所斑馬魚轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)創(chuàng)新平臺(tái)主任張耀東博士說，省兒童醫(yī)院兒科醫(yī)學(xué)研究所的斑馬魚實(shí)驗(yàn)平臺(tái)于2019年10月搭建，平臺(tái)下能進(jìn)行斑馬魚顯微注射、行為學(xué)分析、心電圖測(cè)量、心率血流測(cè)量分析等相關(guān)實(shí)驗(yàn)，平臺(tái)內(nèi)的硬件設(shè)備配置已經(jīng)達(dá)到國(guó)內(nèi)先進(jìn)水平。

我國(guó)關(guān)于斑馬魚的科學(xué)研究也就是最近這10年，2011年，“斑馬魚模型和技術(shù)研究”被列入科技部重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)“十二五”實(shí)施計(jì)劃。我省的斑馬魚研究雖然起步晚，但發(fā)展速度較快。張耀東說：“目前我們已建立多種遺傳疾病基因敲除、腫瘤異種移植、缺氧腦損傷及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變斑馬魚疾病模型等，很有研究?jī)r(jià)值。”

專家觀點(diǎn)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院出生缺陷遺傳學(xué)研究室主任郝嬋娟研究員介紹：河南省兒童醫(yī)院兒科醫(yī)學(xué)研究所建立的斑馬魚模式動(dòng)物研究平臺(tái)，為開展兒科重大遺傳性疾病研究和小分子化合物篩選，助力遺傳發(fā)育機(jī)制解析和精準(zhǔn)診斷等奠定了良好的基礎(chǔ)。

山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生導(dǎo)師李雷教授介紹：在遺傳學(xué)研究中，基因敲除斑馬魚模型為許多疾病的發(fā)病機(jī)制研究和藥物研發(fā)提供了良好的支撐，在國(guó)際上產(chǎn)生了許多重大原創(chuàng)性科學(xué)成果!但是目前河南省內(nèi)具有斑馬魚實(shí)驗(yàn)平臺(tái)的單位還比較稀少，該院斑馬魚實(shí)驗(yàn)平臺(tái)的建設(shè)有望填補(bǔ)這一空白，促進(jìn)省內(nèi)斑馬魚相關(guān)生物學(xué)研究的進(jìn)步!

漲知識(shí)時(shí)間

斑馬魚，成體長(zhǎng)約3cm—4cm，是一種常見的熱帶魚。因?yàn)槿聿紳M深藍(lán)色的縱紋，成群游動(dòng)時(shí)猶如奔馳的斑馬群，俗稱“斑馬魚”。它與人類基因有著近87%的高度同源性，有“水中小白鼠”之稱，是人類疾病研究中非常重要的模式生物。

以前研究人員通常將患者的癌細(xì)胞植入到有免疫缺陷的嚙齒動(dòng)物中，并監(jiān)測(cè)各種藥物是否能破壞動(dòng)物體內(nèi)生長(zhǎng)的腫瘤。但建立以老鼠為對(duì)象的模型也有不便之處，不僅價(jià)格昂貴，并且通常需要2到6個(gè)月的時(shí)間才能得到實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

斑馬魚對(duì)水質(zhì)要求不高，體外受精，胚胎體外發(fā)育，在24小時(shí)內(nèi)就可發(fā)育成形，孵出后約4個(gè)月就達(dá)到性成熟，此后每隔幾天就可產(chǎn)卵一次，一次可產(chǎn)卵200枚。這些優(yōu)勢(shì)使得生物學(xué)家可以在同一代魚身上進(jìn)行不同的實(shí)驗(yàn)，進(jìn)而研究病理演化過程，找到病因。此外，斑馬魚的胚胎呈透明狀，生物學(xué)家很容易觀察到藥物對(duì)其體內(nèi)器官的影響。

每一條斑馬魚都是一位癌癥患者的迷你模型，也是癌癥治療的試驗(yàn)臺(tái)。

關(guān)鍵詞： 癌癥 模型 迷你 斑馬魚